SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）はどれがいいのか？
SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）としては日本初のお薬であるルボックス®、デプロメール®/フルボキサミンマレイン酸が1999年に承認され、それ以降、パキシル®/パロキセチン、ジェイゾロフト®/セルトラリン、レクサプロ®/エスシタロプラムと使用できるSSRIの選択肢が増えています。
SSRIという作用機序から同じ分類になっているルボックス®、デプロメール®、パキシル®、ジェイゾロフト®、レクサプロ®ですが、では一番いいSSRIはどれなのかという疑問がでますよね。
SSRIの有効性と忍容性のランク付け
抗うつ薬の強さを比較する一つの目安となる試験に、Manga Studyというものがあります。
Manga Studyでは抗うつ薬の有効性（効果の強さ）、と忍容性（副作用が少なく内服継続しやすさ）でそれぞれの抗うつ薬が評価されています。
SSRIの有効性のランキング（日本で発売されている薬剤のみ記載）
1位 レクサプロ®
2位 ジェイゾロフト®
3位 パキシル®
4位 ルボックス®、デプロメール®
という結果でした。
SSRIの忍容性ランキング（日本で発売されている薬剤のみ記載）
1位 レクサプロ®
2位 ジェイゾロフト®
3位 パキシル®
4位 ルボックス®、デプロメール®
という結果です。
有効性と忍容性の順位がそのまま同じですね。
但し、海外で使用できる薬剤の上限は日本と異なる薬剤もあり、この結果がそのまま皆様に当てはまるかどうかは分かりません。
ではこの試験結果のように、レクサプロ®が一番いいSSRIかというと、そうとも限りません。
もちろんレクサプロ®は有効性、忍容性に優れているのは確かでしょう。
では一番いいSSRIとは。
一番いいSSRIは人それぞれ違う
「症状や相性により、一番いいSSRIは人それぞれ違う」ということです。
一番いいSSRIということをもっと医学的に表現すると、「その人にとって、症状を改善するのに最も効果的で、副作用が極力少なく、長期的に飲みやすく、適切な量で使用されているSSRI」ということになります。
あなたにとって症状を改善するのに最も効果的であること
うつ病の治療アルゴリズムにおいて第一選択の１つとして効果を発揮するSSRIですが、うつ病だけでなく、セロトニン神経系の機能異常が関係する抑うつ気分、全般的な不安、強迫性の不安、パニック症状、さらには摂食障害やアルコール依存症など様々な病態への効果が期待できます。
症状や年齢、性別、経過など様々な要素から相性のよいSSRIを選択します。
あなたにとって副作用が極力少ないこと
基本的には飲み始めの吐き気や、眠気、体重増加、性機能障害等ある程度共通した副作用が報告されていますが、それぞれのSSRIでも副作用の出現する度合いが異なり、個人差もあります。
あなたにとって長期的に飲みやすいこと
1日2回内服するタイプや、1日1回内服する違いや、口の中で溶けるタイプの錠剤があるものもあります。
長期的に飲みやすいということは、継続するうえで大切なことです。
あなたにとって適切な量であること
開始用量や維持用量、最大用量は添付文書で明記されていますが、効果が出る用量、維持する用量、副作用の目立つ用量は個人差があり、あなたにとって適切な用量を設定してもらう必要があります。
漢方でいうところの実証、虚証というものがありますが、SSRIの使用用量については虚証の人であれば、嘔気などの消化器症状や眠気が出現しやすく、初回開始容量の1/2か1/4かでいい場合もあります。
また経過によっても適切な量は変わってきます。
症状が減り、回復してきて逆に眠気や性機能障害などの副作用が目立つときは減量します。
経験と知識を持ち合わせた専門の医師は、診察によって、その人にとって最も相性の良いであろうSSRIを最も適切な時期に、最も適切な量で処方できうると思われます。
それではそれぞれのSSRIの特徴をみてみましょう。
ルボックス®、デプロメール®/フルボキサミンマレイン酸塩
【剤型】
25㎎、50㎎、75㎎
【適応】
うつ病、うつ状態、強迫性障害、社会不安障害
【用法用量】
通常成人には1日50㎎を初期用量とし、1日150㎎まで増量し、1日2回に分割して経口投与します。
フルボキサミンの特徴
フルボキサミンはオランダの会社により開発され、日本では1999年SSRIとして初めて承認されたお薬です。
ノルアドレナリン再取り込み阻害作用に比較して、格段にセロトニン再取り込み阻害作用が強いのが特徴です。
フルボキサミンは他の神経伝達物質受容体に対する親和性が低く、そのため、有害副作用が少なく安全性の比較的高い薬物です。
薬理作用、薬理動態
神経終末からシナプス間隙へ放出されたセロトニンは主として神経終末に存在するセロトニントランスポーターを介して速やかに取り込まれ再利用されます。
フルボキサミンはセロトニンの再取り込みを選択的に阻害する作用をもちますが、各種神経伝達物質受容体にはほとんど親和性を示さず、モノアミン酸化酵素阻害作用も示しません。
再取り込み阻害作用は投与後に比較的短時間に引き起こされますが、実際の臨床での治療効果発現には10日前後必要です。
Tmax（最高血中濃度到達時間）は約4~5時間、半減期約9~14時間、約3日でほぼ定常状態となります。
肝臓で酸化的に脱メチル化されて薬理活性を持たない代謝物となり、尿中に排泄されます。
効果
実験動物を用いた薬効薬理試験では抗うつ作用や強迫行動の抑制が確認されています。
うつ病及びうつ状態における臨床症状改善率は約60%といわれています。
うつ病だけでなく、社会不安障害、強迫性障害、摂食障害、月経前不快気分障害、アルコール依存症の抑うつ状態等への効果が期待できます。
注意点、副作用
服用開始後に効果の出現に先行して、様々な副作用がでることがあります。副作用の出現が、内服への抵抗感や拒否感につながり、症状を遷延させてしまうことにつながる可能性があります。
そのために、治療効果発現までの見通しや服薬開始後に出現することが予測される副作用について、知識を持っておくことが大切です。
投与量の急激な減少や内服中止により、頭痛、嘔気、めまい、不安感、不眠、集中困難等がみられる離脱症状がみられることがありますので、投与を中止する場合には徐々に減量する慎重な調整が必要です。
フルボキサミンはかみ砕くと苦みがあり、舌のしびれが出現することがありますので、水とともに服用し、噛まないようにしましょう。
自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないこと、飲酒を避けることが必要です。
高齢者では肝機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続する可能性がありますので、増量に際しては、用量等に注意する必要があります。
妊娠の可能性がある場合には主治医と相談し、可能であれば中止することが望ましいでしょう。
母乳中への移行のため、授乳婦は内服を避けることが望ましいですが、やむを得ず内服する場合は授乳をやめ、ミルクにしましょう。
嘔気、悪心、口渇、便秘等の消化管の症状が出現することがありますが、服用の中止または減量を必要とせずに、副作用が消失することが多く、吐き気止めを併用することで、副作用症状を軽減できる可能性があります。
フルボキサミンを過量内服した場合の急性中毒症状は、悪心、嘔吐、下痢等の胃腸症状、眠気及びめまいが多く、時に不整脈や低血圧等の循環器症状、肝機能障害、けいれんや意識障害が出現することがあります。
また、投与初期には抑うつ症状や不安焦燥感、不眠が増えることがあるので、安定剤などを少量併用することが助けになることがあります。
フルボキサミンは動物試験で身体依存性及び精神依存性は認められなかったようです。
薬物相互作用
フルボキサミンは、主に肝薬物代謝酵素CYP3A4阻害作用を有し、他にもCYP1A2、CYP2C19、CYP2D6の阻害作用も有するので、抗てんかん薬や、三環系抗うつ薬、ベンゾピアゼピン系薬物、βー遮断薬、キサンチン系気管支拡張薬、クマリン系抗血液凝固薬の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させ、血中半減期を延長させます。
他にお薬を飲んでいる場合は主治医に相談しておくといいでしょう。
炭酸リチウムとフルボキサミンの併用で、両薬剤の作用増強の報告があります。
パキシル®、パキシル®CR/パロキセチン塩酸塩水和物
【剤型】
パキシル® 5mg、10mg、20mg
パキシル®CR 12.5mg、25mg
【適応】
①うつ病・うつ状態、②パニック障害、③強迫性障害、④社会不安障害、⑤外傷後ストレス障害
【用法用量】
①1日1回10~20㎎夕食後で開始し、1日40㎎まで。
②1日1回30㎎夕食後から開始し、1日30㎎まで。
③1日1回20㎎より開始し、1日50㎎まで。
④1日1回10㎎より開始し、1日40㎎まで。
⑤1日1回10~20mgより開始し、1日40㎎まで。
（＊パキシルCRの場合、パキシル®10㎎＝パキシル®CR12.5㎎と換算して計算します）
パロキセチンの特徴
パロキセチンはデンマークの会社により1975年に開発され、1990年に抗うつ薬として初めてイギリスで承認され、抗うつ薬として世界110か国以上、、パニック障害および強迫性障害の治療薬として80か国以上で承認されています。
外傷後ストレス障害の治療薬としては60か国以上で承認されています。
パロキセチンは、日本においてうつ病及びうつ状態、パニック障害への適応で、2000年に承認されたお薬です。
日本においてはパニック障害への適応が認められた最初のSSRIでした。
2006年に強迫性障害、2009年に社会不安障害、2013年に外傷後ストレス障害の適応を取得しています。
薬理作用・薬理動態
神経終末からシナプス間隙へ放出されたセロトニンは主として神経終末に存在するセロトニントランスポーターを介して速やかに取り込まれ再利用されます。
パロキセチンはセロトニンの再取り込みを選択的に阻害する作用をもちます。
抗コリン作用は三環系抗うつ薬に比較してきわめて弱いものですが、SSRIの中では一番強く、口渇感や便秘が出現する可能性があります。
セロトニン再取り込み阻害作用は投与後に比較的短時間に引き起こされますが、実際の臨床場面においてはパロキセチンの治療効果の発現に概ね10日から2週間が必要となります。
主に肝薬物代謝酵素CYP2D6で代謝され、尿中に排泄されます。
高度の腎・肝障害のある人では血中濃度が上昇することがあります。
Tmax（最高血中濃度到達時間）は約5時間、半減期は約15時間、約7日でほぼ定常状態となります。
効果
パロキセチンの適応症として厚生労働省が正式に認可しているのは、うつ病・うつ状態、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害及び外傷後ストレス障害です。
パニック障害、強迫性障害、摂食障害、月経全不快気分障害、アルコール依存症に伴う抑うつ状態などの病態にはノルアドレナリン神経系に作用する薬物より、SSRIが有効でしょう。
IPAP（International Psychopharmacology Algorithm Project)のうつ病治療アルゴリズムでは、大うつ病（中等度以上）の治療において、SSRIが第一に選択されるべき薬物として挙げられています。
パニック障害に対するSSRIの有効性がメタアナライシスにより確かめられています。
日本での臨床試験成績ではパロキセチン投与8週後の最終全般改善度における改善率（中等度改善以上）は約50%であり、プラセボ群の約30%と比べても優位に優れていました。
パロキセチンを強迫性障害の方へ12週間投与し、強迫症状改善度における改善率（著効以上）は、61.1%であり、プラセボ群の24.7%に比べて、優位に優れていました。
注意点、副作用
SSRI投与開始後2週間程度に不安の頻度が増加することがあるため、抗不安薬等の併用が必要な場合があります。
急性有害作用や退薬症状の出現を抑えるために、漸減、漸増することが基本になります。
急激な中止により、めまい、知覚障害、睡眠障害、不安、嘔気、発汗等がみられることがあり、中止する場合は、徐々に減量することが必要です。
内服中の自動車等危険を伴う機会を操作する際には充分注意する必要があり、従事しないようにしましょう。
妊娠の可能性がある場合には主治医と相談し、可能であれば中止することが望ましいでしょう。
母乳中への移行のため、授乳婦は内服を避けることが望ましいですが、やむを得ず内服する場合は授乳をやめ、ミルクにしましょう。
主な副作用として、嘔気、傾眠、口渇、めまい等の報告があります。
衝動性を増悪させる可能性があるので、衝動性が高い併存障害を有する場合だけでなく、開始初期は注意深い観察が必要です。
頻度は少ないのですが、不安感、焦燥感、興奮、パニック症状、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、躁状態が出現することがありますので、主治医と相談しながら調整する必要があります。
薬物相互作用
パロキセチンは肝薬物代謝酵素CYP2D6の阻害作用を有することから、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、抗不整脈薬、β遮断薬等の血中濃度が上昇し、これらの薬剤の作用が増強することがります。
また、フェニトインやフェノバルビタール等は肝薬物代謝酵素誘導作用を有するため、パロキセチンとの併用によりパロキセチン血中濃度が低下するおそれがあります。
ジェイゾロフト®/塩酸セルトラリン
【剤型】
錠剤/OD錠 25mg、50mg、100mg
【適応】
うつ病・うつ状態、パニック障害、外傷後ストレス障害
【用法用量】
1日25㎎を初期用量とし、1日100㎎まで漸増でき、1日1回内服します
セルトラリンの特徴
セルトラリンはアメリカで開発され、1990年にイギリスで、1991年にアメリカでうつ病の治療薬として承認されました。
世界110か国以上で、うつ病、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、月経全不快気分障害の適応症で承認されています。
外傷後ストレス障害については、海外において90以上の国と地域で承認されており、国際的に外傷後ストレス障害の標準的な治療薬となっています。
本邦では、2006年、うつ病・うつ状態ならびにパニック障害として適応を取得し、2015年に外傷後ストレス障害の適応を取得してます。
セルトラリンは、日本初めて、プラセボを対照とした比較試験によりうつ病・うつ状態の再燃抑制効果が示されたSSRIです。
薬理作用、薬物動態
神経終末からシナプス間隙へ放出されたセロトニンは主として神経終末に存在するセロトニントランスポーターを介して速やかに取り込まれ再利用されます。
セルトラリンはセロトニンの再取り込みを選択的に阻害する作用をもちますが、各種神経伝達物質受容体にはほとんど親和性を示さず、モノアミン酸化酵素阻害作用も示しません。
アドレナリン、ヒスタミン、アセチルコリン等の受容体に対する親和性も低く、従来の抗うつ薬に劣らない抗うつ効果を持ちながら、問題となるような有害な副作用が極めて弱いお薬です。
セロトニン取り込み阻害作用は投与後に比較的短時間に引き起こされますが、実際の臨床場面においてはセルトラリンの治療効果の発現にはおおむね10日から2週間ほど必要になります。
セルトラリンは肝代謝酵素CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6、CYP3A4等で代謝されます。
高度の肝障害のある方は血中濃度が上昇することがあるので、増量が必要な場合は、慎重な調整が必要です。
Tmax（最高血中濃度到達時間）は約6~8時間で、半減期は約22~24時間です。約5日でほぼ定常状態に達します。
効果
セルトラリンの適応症として厚生労働省が正式に認可しているのは、うつ病・うつ状態、パニック障害、外傷後ストレス障害です。
諸外国では、強迫性障害、社会不安障害、月経全不快気分障害の適応症で認可されています。
また、摂食障害、アルコール依存症の抑うつ状態などのセロトニン神経系機能不全が想定される疾患にも効果が期待できます。
海外における大うつ病の人に対するプラセボを対照としたいくつかの二重盲検比較試験において、セルトラリンはすべての試験でプラセボに比べてHAM-D合計点（うつ状態を評価する検査、点数が高いほど重度）の減少幅が大きく、統計的に優位な差が認められています。
また、最高用量を増量して実施したランダム化治療中止試験においては、主要評価項目であるセルトラリンの再燃率は8.5%であり、プラセボの19.5%に比べ、統計的に優位に低いことが検証され、再燃抑制効果を含むセルトラリンの抗うつ効果が認められています。
IPAP（International Psychopharmacology Algorithm Project)のうつ病治療アルゴリズムでは、大うつ病（中等度以上）の治療において、SSRIが第一に選択されるべき薬物として挙げられています。
海外におけるパニック障害に対するプラセボを対照とした複数の二重盲検比較試験において、セルトラリンは全ての試験でプラセボに比べて改善が認められ、発作回数や全般改善度でもプラセボに比べて統計的に有意な差が認められました。
国内でのプラセボを対照とした二重盲検比較試験においても、パニック発作の出現頻度の有意な減少が認められています。
注意点、副作用
投与開始後に不安の頻度の増加することがあるため、抗不安薬等の併用が必要な場合があります。
急性有害作用や退薬症状の出現を抑えるために、漸減、漸増することが基本になります。
急激な中止により、めまい、知覚障害、睡眠障害、不安、嘔気、発汗等がみられることがあり、中止する場合は、徐々に減量することが必要です。
内服中の自動車等危険を伴う機会を操作する際には充分注意する必要があり、従事しないようにしましょう。
母乳中への移行のため、授乳婦は内服を避けることが望ましいですが、やむを得ず内服する場合は授乳をやめ、ミルクにしましょう。
主な副作用として、嘔気、傾眠、口渇、めまい等の報告があります。
衝動性を増悪させる可能性があるので、衝動性が高い併存障害を有する場合だけでなく、開始初期は注意深い観察が必要です。
頻度は少ないのですが、不安感、焦燥感、興奮、パニック症状、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、躁状態が出現することがありますので、主治医と相談しながら調整する必要があります。
薬物相互作用
セルトラリンは肝代謝酵素（チトクロムP450）に対する影響が比較的少ない薬剤ではあります。
併用してはいけない薬物としては、モノアミン酸化酵素阻害薬があります。モノアミン酸化酵素阻害薬との併用により、セロトニン症候群（錯乱、発熱、見送ろヌス、振戦、協調異常、発汗等がみられる）が現れることがあります。
機序は不明ですが、炭酸リチウムとの併用によってもセロトニン症候群が現れることがあり、注意が必要です。
ワーファリンとの間に薬物相互作用が報告されており、ワーファリン内服中の方は内科の主治医にも伝えて相談してください。
レクサプロ®/エスシタロプラム
【剤型】
10mg
【適応】
うつ病、うつ状態、社会不安障害
【用法用量】
1日1回10㎎、夕食後より開始し、1日20㎎まで増量できます。
下記ご参照下さい。
