ラツーダ®錠（ルラシドン塩酸塩）とはどんな薬か

【商品名】ラツーダ®錠/Latuda®tablets

【一般名】ルラシドン塩酸塩

【剤型】錠剤　20mg/40mg/60mg/80mg

【適応疾患】

１）統合失調症

２）双極性障害におけるうつ症状の改善

【用法及び用量】

１）統合失調症

通常、成人にはルラシドン塩酸塩として40㎎を1日1回食後経口投与する。

なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日量は80㎎を超えないこと。

２）双極性障害におけるうつ症状の改善

通常、成人にはルラシドン塩酸塩として20~60㎎を1日1回食後経口投与する。

なお、開始用量は20㎎、増量幅は1日量として20㎎とし、年齢、症状により適宜増減するが、1日量60㎎を超えないこと。

【特徴】

ラツーダ®錠（ルラシドン塩酸塩）は2019年10月の時点では、統合失調症に対しては45の国と地域、また、双極性感情障害におけるうつ症状の改善に対しては6の国と地域で承認されている抗精神病薬になります。

国際双極性障害学会（ISBD:International Society for Bipolar Disorder)とCANMAT(The Canadian Network for Mood and AnxietyTretments)が2018年に出したガイドラインでは、双極性感情障害におけるうつ症状の改善のための薬物療法において第１選択の一つとして推奨されています。

【禁忌】

１）昏睡状態の患者（昏睡状態が悪化するおそれがある）

２）バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者（中枢神経抑制作用が増強される）

３）CYP3A4を強く阻害する薬剤{アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール、ボリコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ポサコナゾール）、HIVプロテアーゼ阻害薬（リトナビル、ロピナビル、リトナビル配合剤、ネルフィナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル）コビシスタットを含む製剤、クラリスロマイシン）を投与中の患者}

４）CYP3A4 を強く誘導する薬剤（リファンピシン、フェニトイン）を投与中の患者。

５）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

６）アドレナリンを投与中の患者（アドレナリンをアナフィラキシーの救急治療に使用する場合を除く）

【妊婦への投与】

ヒトでの影響が懸念される非臨床試験成績はありませんが、国内外を問わず、妊婦または妊娠している可能性のある患者を対象とした臨床試験は実施されておらず、ヒトでの影響は不明であることから、「妊婦または妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状が現れたとの報告がある。」という設定にされています。妊娠後期に投与された場合の新生児の離脱症状及び錐体外路症状につきましては抗精神病薬に共通の注意喚起として設定されています。

【授乳婦への投与】

非臨床試験で乳汁への移行が認められていますが、薬理作用や暴露量等からはヒトでの哺乳中の児における影響が不明であることから、「治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。と設定されています。

抗精神病薬と突然死について

2013年11月に市販開始された、持効性注射製剤で抗精神病薬であるゼプリオンですが、2016年1月までに80名を超える死亡例が報告されました。

レキサルティも新しい抗精神病薬として、平成30年4月に薬価収載され発売されました。

そして、そのレキサルティを使用された方においても死亡例が報告されました。

ではゼプリオンやレキサルティの死亡リスクとの関係はどういう見方をすればいいのでしょうか。

抗精神病薬投与後の死亡リスクへの影響と要因

お薬の副作用とは

まず、副作用とはなんでしょうか。

薬の作用の中で治療に必要な作用を主作用、それ以外の作用を副作用といいます。

薬は添付文書上に記載されている通常の用法・用量でも、避けられない副作用をもっています。薬の有効性については、主作用と副作用のバランスにおいて考えます。

風邪薬や花粉症の薬の眠気や、鎮痛剤の胃腸症状などの副作用は皆さんもご存じではないでしょうか。

時に、重度な健康被害をもたらしたり、生命に関わる副作用が出現することもあります。

抗精神病薬と統合失調症における突然死

ある研究によれば、統合失調症の方の平均寿命は一般人口と比べて10～25年程短いと言われており、その要因として心臓突然死である可能性が高いと言われています。

1950年頃より統合失調症の方の突然死が多く報告されるようになり、原因として気道閉塞や窒息、身体疾患の潜在化、抗精神病薬に関連すると思われる心臓伝達系障害、そして、冠動脈疾患、心筋梗塞などが考えられました。

ここ最近でも、抗精神病薬服用中の方における心臓突然死リスクの増加についてについての検討がされていますが、QTc延長、Torsades de Pointes等との関係への指摘はありますが、はっきりとした答えは出ていません。

統合失調症で入院中に突然死された方の解剖報告では、突然死の60~70%は心血管系疾患（全体の50～60％は心筋梗塞）、10～20％は呼吸器系疾患で、原因不明が10％という報告があります。この原因不明の一部に心臓の伝導系障害による死亡の方が含まれているのかもしれません。

統合失調症の方の突然死リスクを減らすためには適切なモニタリングと身体治療が必要ですが、喫煙、高血圧、高血糖、運動不足、肥満、脂質異常は突然死リスクを高める可能性が指摘されています。

また、多剤大量処方も突然死や死亡リスクに影響していると言われています。

・薬剤の直接的要因

心臓伝導系障害による突然死の可能性

・薬剤の間接的要因

気道閉塞、窒息、肺塞栓症、肺炎、心筋梗塞を含む心疾患、身体疾患の潜在化

それぞれの抗精神病薬の突然死との関係について

今回レキサルティの死亡報告もでていますが、薬理特性や服用開始時の血中濃度変化から考えると、仮にゼプリオンが薬剤の直接的要因である心臓伝導系障害による突然死に影響をしていたとしても、レキサルティが同様の突然死をもたらすほどの直接的な影響を与えている可能性は低く、多剤大量投与が関係していたり、他の身体的疾患の要因があったのかを注意深く観察し、実際のリスクを見極めていく必要があると思われます。

もちろん薬剤性の突然死は避けなければならないことですが、死亡例が出たことだけに注目が集まり、治療有効性の高い薬剤の選択肢が減ることは、治療する医療者も、治療される方にとっても避けたいことではないでしょうか。

ようやく日本においても、抗精神病薬の多剤大量投与を可能な限り回避するとともに、ベンゾジアゼピン系の漫然投与も控えるような配慮がなされることが重要視されるようになっており、統合失調症の方の生命予後をあげる取り組みが今後も続けられることを願います。

新しい統合失調症治療薬レキサルティ®（ブレクスピプラゾール）とはどんな薬？

【一般名】

ブレクスピプラゾール　brexpiprazole

【製品名】

レキサルティ

【剤型】

錠剤　1mg、2mg

【適応】

統合失調症

【用法・用量】

通常、成人にはブレクスピプラゾールとして1日1回1mgから投与開始した後4日以上の間隔をあけて増量し、1日1回2mgを経口投与する。

【特徴】

レキサルティ®（ブレクスピプラゾール）はSDAM：Serotonin-Dopamine Activity Modulator（セロトニンードパミン　アクティビティ　モジュレーター）と呼ばれる新しい作用機序を持つ統合失調症治療薬です。

これまで発売されている統合失調症治療薬はリスパダール（リスペリドン）などのSDA（Serotonin Dopamine Antagonist）に分類される、ドパミンD2受容体のみならず、セロトニン5-HT2A受容体の遮断作用も有することで、錐体外路症状の軽減をはかるタイプのお薬や、エビリファイ（アリピプラゾール）のDPA（Dopamine Partial Agonist）に分類される、ドパミンD2受容体部分アゴニスト作用により、錐体外路症状の軽減、統合失調症の陽性・陰性双方の症状改善を目指したタイプのお薬が主流となっていました。

しかし、SDAでは体重増加や糖・脂質代謝異常、過鎮静、プロラクチン値上昇、DPAではドパミンD2受容体刺激作用に基づく興奮や不眠、アカシジアなどの課題も抱えていました。

今回発売されたレキサルティ（ブレクスピプラゾール）はドパミンD2受容体を過剰に遮断しない特徴に加え、セロトニン5-HT1A及び5-HT2A受容体にも高い親和性を示すことでDPA（Dopamine Partial Agonist）とSDAの特性を併せ持ちそれぞれの短所を改善し、長所を残したようなお薬になっています。

【薬理作用】

D2受容体にパーシャルアゴニストとして高い親和性を示し、エビリファイ（アリピプラゾール）に比べ固有活性が低いという特徴があります。5-HT1A受容体にもパーシャルアゴニストとして作用し、高い親和性を示します。5-HT2A受容体にはアンタゴニストとして作用し、高い親和性を示します。

側坐核、線条体、前頭皮質での上記作用で、陽性症状・陰性症状・認知機能障害を改善させるとされています。また、錐体外路症状の発現を少なくできるとされています。

【副作用】

国内臨床試験における副作用としては、アカシジア5.7％、高プロラクチン血症4.0％の報告がありました。外国の主要なプラセボ対照二重盲検試験における安全性解析の対照となった副作用としては、頭痛6.3％、不眠5.7％などが見られています。

高プロラクチン血症の身体への影響

抗精神病薬の服用をしていて、高プロラクチン血症になり、乳汁分泌や無月経などが出現する場合があります。

高プロラクチン血症の短期的、長期的な身体への影響について説明します。

プロラクチンとは

プロラクチンは、主に乳腺の発育と乳汁分泌に関与する、脳の下垂体というところから分泌されるホルモンです。

198個のアミノ酸で構成される単純蛋白で、分子量は約2.3万で、下垂体前葉の好酸性細胞で生合成されます。

そのプロラクチンの分泌がドパミン神経によって抑制的に調整されています。

そのため、大部分の抗精神病薬はドパミン遮断作用によって、プロラクチン値を上昇させ、結果高プロラクチン血症になります。

プロラクチンの基準値

小児　1.2~12ng/ml

成人男性　1.5~10ng/ml

成人女性　1.5～15ng/ml

70歳以上　1.2~15ng/ml

※ただし、妊婦や産褥期では高値となります。

高プロラクチン血症の短期的影響

女性の無月経、月経周期の異常、乳汁漏出症（乳汁分泌）、乳房の腫大がみられることがあります。

男性の場合は女性化乳房、勃起時間の延長、持続勃起症がみられることがあります。

性欲の減退、オルガズム不全、射精障害を引き起こすこともあります。

高プロラクチン血症の長期的影響

女性ではエストロゲン、男性ではテストステロンが低下し、その結果骨密度の低下がみられます。

骨密度の低下は骨粗しょう症の原因になります。

その他の影響

プロラクチンの上昇により、エストロゲンが欠乏することで、抑うつ気分が出現するという報告もあります。

女性においては、不安や敵意の増加についても指摘されています。しかし、男性では敵意の増加はみられませんでした。

高プロラクチン血症への対策

抗精神病薬により高プロラクチン血症をきたしている場合、プロラクチン値の上昇をきたしにくい他の非定型抗精神病薬に変更するという選択肢があります。

どうしても抗精神病薬を変更できない場合は、ブロモクリプチンやぺルゴリドといった、プロラクチン減弱作用のあるお薬を利用するという選択肢もあります。

ただし、プロラクチン値が100ng/mlを超える場合は下垂体腺腫を疑い画像検査など詳しく調べる場合があります。

セロクエル®/クエチアピンフマル酸塩を処方された方へ

一般名

クエチアピンフマル酸塩　quetiapine fumarate

製品名

セロクエル

剤型

錠剤　25mg、100mg、200mg

細粒　50%

適応

統合失調症

用法・用量

1回25mg、1日2~3 回より開始し、漸増します。1日150~600㎎で維持し、1日2~3回で分服します。1日最大750mgまでです。

半減期

約3.5時間

セロクエル®/クエチアピンの特徴

セロクエル®/クエチアピンは米国アストラゼネカ社で開発されたジベンゾチアゼピン系の非定型抗精神病薬です。

他の抗精神病薬では改善しない難治性統合失調症にも有効とされるクロザピンと同等の薬効をもち、かつ重篤な副作用をもたない新規抗精神病薬の開発の過程において登場しました。

各種の受容体に親和性を持ち、非定型性を規定する多くの薬理学的特徴を有しています。

統合失調症の陽性および陰性症状に効果を示めすことが確認されています。

セロクエル®/クエチアピンは忍容性が高く、錐体外路症状やてんかん発作も少なく、プロラクチン血症の副作用も出現しにくいなどの特徴が、コンプライアンスの確保につながり、統合失調症の再燃、再発を予防し、QOLを上げることが期待されています。

2000年12月に日本で承認されています。

セロクエル®/クエチアピンの薬理作用

定型抗精神病薬として代表的なハロペリドールはドパミンD₂受容体の選択的拮抗薬ですが、セロクエル/クエチアピンはセロトニン5-HT_1A受容体・5-HT₂受容体、ドパミンD₁、D₂受容体、ヒスタミンH1受容体、アドレナリンα_１、α_２受容体に親和性をもち、コリン作動性ムスカリン受容体およびベンゾジアゼピン受容体には親和性をもちません。

ドパミンD₂受容体のみでなくセロトニン５－HT₂受容体遮断作用を併せもつことから、統合失調症の陽性症状だけでなく、陰性症状に対しても効果を示すと考えられます。

また、相対的にドパミンD₂受容体よりもセロトニン５－HT₂受容体に高い親和性をもつことから、錐体外路症状の副作用の出現は少ないと考えられます。

内服後、約2.6時間後に最高血中濃度に達し、半減期は約3.5時間です。

主に肝臓で代謝されます。（主にCYP3A4によります)

セロクエル®/クエチアピンの効果

セロクエル®/クエチアピンは、統合失調症について認可をうけています。

統合失調症における幻覚・妄想などの陽性症状を改善するのみならず、情動の平板化、自閉、自発性・流暢さの欠如などの陰性症状を改善すると報告されています。

また、錐体外路症状の出現が少ないことも示されており、満足度は高いという報告があります。

セロクエル®/クエチアピンの副作用

錐体外路症状（約21.2%）、不眠（約19.3%）、神経過敏（約17.8%）、傾眠（約14.2%）、倦怠感（約10.8%）、不安（約10.6%）等の副作用の報告があります。

まとめ

セロクエル®/クエチアピンは第二世代（非定型）抗精神病薬に分類される、様々な受容体に作用をもつお薬です。

統合失調症における幻覚・妄想などの陽性症状を改善させる効果や、意欲低下や感情鈍麻などの陰性症状への効果が認められており、錐体外路症状などの副作用が少なく、有効性と安全性の両立を求めたお薬です。

ロナセン®/ブロナンセリンを処方された方へ

一般名

ブロナンセリン　blonanserin

製品名

ロナセン

剤型

錠剤 2mg、4mg、8mg

散剤　2%(20mg/g)

適応

統合失調症

用法・用量

1回4㎎、1日2回より開始し、漸増します。1日8~16㎎で維持し、1日2回で分服します。1日最大24㎎までです。

半減期

約11時間

ロナセン®/ブロナンセリンの特徴

ロナセン®/ブロナンセリンは、大日本住友製薬株式会社で2008年1月に承認を受けた新しい構造の第二世代（非定型）抗精神病薬です。

ドパミンD₂およびセロトニン5-HT_2A受容体に対する遮断作用により、統合失調症における幻覚・妄想などの陽性症状、情動的引きこもり、感情鈍麻などの陰性症状に対して効果を発揮します。

リスペリドンおよびハロペリドールを対照薬とした二重盲検比較試験でも非劣性が示されています。

特に陰性症状の改善効果はハロペリドールより高いという報告があります。

ロナセン®/ブロナンセリンの薬理作用

ロナセン®/ブロナンセリンはセロトニン-ドパミンアンタゴニスト（SDA:serotonin dopamine antagonist）に分類される薬物です。

その受容体親和性の特徴として、リスペリドンやオランザピンと異なり、ドパミンD₂受容体結合親和性がセロトニン5-HT_2A受容体よりも高いことがあげられます。

また、抗精神病薬の副作用発現に関連するとされているアドレナリンα_１、ヒスタミンH₁、ムスカリン性アセチルコリンM₁などの受容体への結合親和性は低く、ドパミンD₂およびセロトニン5-HT_2A受容体に高い受容体選択性を有します。

薬物動態は食事の影響を受けることが報告されています。

最高血漿中濃度の到達が、空腹時に比べ食後投与時の方が延長するようです。

ロナセン®/ブロナンセリンは主に胃からではなく腸から吸収されるため、食後の胃内容物排泄時間の延長が吸収の遅延をもたらすこと、食事による血流量の増加による初回通過効果の低下が関与すると考えられています。

主として、薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されます。

CYP3A4を強く阻害する薬物の併用により、ロナセン®/ブロナンセリンの作用が増強する可能性があります。

ロナセン®/ブロナンセリンの効果

ロナセン®/ブロナンセリンは、第一世代抗精神病薬や第二世代抗精神病薬を代表するハロペリドール、リスペリドンと匹敵する陽性症状改善作用と、ハロペリドールよりも優れた陰性症状改善効果を示すという報告があります。

統合失調症の方は、注意、記憶、実行機能などにおける認知機能の低下が出現することがありますが、ロナセン®/ブロナンセリンには、言語性記憶の即時および遅発再生の改善効果、注意、処理速度の改善効果といった認知機能障害に対する有効性も報告されています。

また、セロトニン5-HT_2A受容体遮断作用と高い受容体選択性は、ハロペリドールに比べ錐体外路系症状や過鎮静が少ないこと、またリスペリドンと比較し、高プロラクチン血症、体重増加、食欲亢進、起立性低血圧等の副作用が少ないことに関係しています。

ロナセン®/ブロナンセリンの副作用

主な副作用には、振戦、動作緩慢、流涎過多、パーキンソン症候群、アカシジア、不眠、プロラクチンの上昇、ジスキネジア、眠気などの報告があります。

まとめ

ロナセン®/ブロナンセリンは第二世代（非定型）抗精神病薬に分類される、セロトニンとドパミンをブロックする作用に優れたお薬です。

統合失調症における幻覚・妄想などの陽性症状を改善させる効果や、意欲低下や感情鈍麻などの陰性症状への効果、特に認知機能の改善効果も報告されています。

ただし、パーキンソン症候群などの錐体外路症状や、高プロラクチン血症（乳汁分泌、生理不順等）などの副作用に注意が必要です。