ミルタザピンとは

ミルタザピンはノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（noradrenerigic and specific sertonergic antidepressant:NaSSA）として、海外のガイドラインでうつ病治療の第一選択薬として推奨されているお薬です。

日本では2009年に臨床導入され、処方されるようになっています。

ミルタザピンの受容体親和性と薬理作用のお話。どんなふうに効くのか。

他の三環系抗うつ薬（昔からある抗うつ薬で効果もあるが副作用が強い）や選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor:SSRI)、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor:SNRI）と違って、ミルタザピンはモノアミン【ルアドレナリン(NA)、ドパミン(DA)、セロトニン(5-TH)】の再取り込み阻害作用を一切持っていません。

一方で、α₂アドレナリン受容体阻害作用、5-HT_2A受容体阻害作用、5-HT_2c受容体阻害作用、5-HT₃受容体阻害作用、ヒスタミンH1受容体阻害作用を有し、それぞれ臨床効果、副作用と関連があります。

また、ムスカリン性アセチルコリン受容体、α_１受容体に対する親和性がないため、一般的に抗うつ薬に多く見られる口渇、便秘、認知機能障害等の副作用を有さないという利点があります。

ミルタザピンのα_２受容体阻害作用

ミルタザピンのα_２受容体阻害作用により前頭葉皮質の細胞外ノルアドレナリン濃度と細胞がドパミン濃度を増加させ、抗うつ効果を発揮します。SNRIと併用することで、SNRIによって前頭葉皮質で増加する３つのモノアミン（ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニン）の細胞外濃度をさらに増加させ、抗うつ効果を増強させる可能性があります。

ミルタザピンの5-HT 2c受容体を介した作用

ミルタザピンの5-HT_2c受容体阻害作用は前頭葉の細胞外ノルアドレナリン、ドパミン濃度増加作用を有します。抗不安作用、深睡眠の増加が期待できますが、一方で食欲亢進、体重増加への影響があります。

ミルタザピンの5-HT_2A受容体を介した作用

ミルタザピンの5-HT_2A受容体阻害作用は深睡眠の増加への作用を期待できます。

ミルタザピンの5-HT₃受容体を介した作用

ミルタザピンの5-HT₃受容体阻害作用により吐き気を抑える効果を期待できます。

ミルタザピンのヒスタミンH₁受容体を介した作用

ミルタザピンのヒスタミンH₁受容体阻害作用によって、鎮静、眠気、体重増加、低血圧の影響が出現する可能性があります。

ミルタザピンによる個別的治療の実際

ミルタザピンの有効性

解析研究の結果によると、治療開始後2週間でのミルタザピンは三環系抗うつ薬と比べて反応と寛解について有意差がなく、SSRIと比べると反応と寛解ともに有意に優れていました。

つまり、SSRIより即効性があり、他の抗うつ薬と効果は同等の力をもっていると考えていいでしょう。

また、抗うつ薬単剤での治療で改善しないうつ病の方に、ミルタザピンを上乗せすることで反応率、寛解率ともに有意な改善効果が見られており、SSRIによる治療効果が不十分であった場合に、ミルタザピンへの変薬もしくは上乗せによる増強療法によて改善が期待できます。

ミルタザピンの注意しておく副作用

眠気や、食欲亢進、体重増加などがあります。

まとめ

中等度以上のうつ病へは薬物療法が推奨されているが、ミルタザピンは三環系抗うつ薬と同等の有効性を示しており、SSRIに比べて早期の効果発現、睡眠作用があり、消化器症状や性機能障害が少ないのが特徴です。

副作用としての眠気と、食欲亢進、体重増加を考慮して使用されることで、ミルタザピンの有効性が最大限に生かされるでしょう。

動物にうつ病はない？！

人以外の動物におけるうつ病の存在は、言語的コミュニケーションにより自覚症状を基盤とした診断ができないことに加え、身体疾患の除外が困難であり、獣医学領域でも疾患概念が確立していません。

うつ病は、互いに助け合う人間社会だからこそ存在しうる疾患なのです。進化精神医学では、うつ病は他者からの援助を引き出すためのサイン、あるいは服従の意思を伝え、それ以上の他者からの攻撃を避けるためのシグナルとして進化してきたなどど解釈されています。

うつ病の診断

「うつ病」は、DMS-IV診断基準で「大うつ病性障害」として定義されています。

抑うつ気分、興味・喜びの喪失という２つの中核症状のうちいずれかを含み、食欲、睡眠、制止、易疲労感という４つの身体症状、集中困難、罪責感、希死念慮という３つの精神症状、合わせて9つの症状のうち、５つ以上が、1日中、毎日、2週間以上続く時で、身体疾患、薬物、死別反応、そして双極性障害による場合を除外して、初めて診断に至ります。

会社に行けないが、休日は元気であったり、趣味はできるといった状態が「新型うつ」などと紹介されていますが、そのようなケースがうつ病の診断基準を満たすとは考え難いのです。

うつ状態だからといって、すぐお薬で治すというのは間違い？！本当にうつ病か

抗うつ薬の臨床試験結果のメタ解析で、抗うつ薬の優位性が認められるのは、中等症以上のケースです。

現状の保険診療は、非常に自由度が高く、医師の裁量権が大きいため、うつ病、うつ状態という病名をすぐにつけられてしまう場合があります。

しかしながら、逆に不必要な抗うつ薬が処方されることにもつながりやすく、不適切な使用については、厚生労働省が動き出して、保険診療に制限がかかるなどの対策がとられています。

うつ病はうつ病でも異種性がみられる、あなたと私のうつ病は別もの？！

うつ病はあまりにも様々な原因によるものを含んでいるため、単一の病気としてとらえるには無理があります。

高齢者の潜在性脳梗塞を伴ううつ病、中年の執着気質の人が昇進をきっかけにして発症するメランコリー型うつ病、若年のナルシスティックな性格傾向の人の非定型うつ病、季節性うつ病、双極スペクトラム（躁うつ病の傾向）など、それらのうつ病がすべてが同じ原因であるとは考えにくく、異種性の存在として考える方がいいでしょう。

それにもかかわらず、臨床では「うつ病」として、同じような治療になっていることも多いのです。

その理由として評価者間の一致度が高くないことや、日本の精神科、心療内科のシステム上の問題が挙げられます。

そのために検査法などを導入して、うつ病の下位分類を進めていく必要があります。

うつ病における検査法の可能性。どういう検査があるのか

デキサメタゾン抑制試験

1960年代からデキサメタゾン抑制試験がうつ病の検査として検討されました。

もともとクッシング病の鑑別診断法で、コルチゾールの分泌が正常なネガティブフィードバックを受けているかというかという試験で、内因性のうつ病では非抑制パターンを多く示すという報告でした。

しかしその後、統合失調症、アルツハイマー病、摂食障害などでも同様の所見を示すことがわかり、検査法としては確立しませんでした。

ただし、非定型うつ病では逆に過抑制を示すことが報告され、デキサメタゾン抑制試験は、うつ病か統合失調症かの鑑別には使えないかもしれないが、内因性うつ病か非定型うつ病かの鑑別には使える可能性があります。

将来は、デキサメタゾン抑制試験で非抑制なら抗うつ薬、過抑制なら精神療法というような治療選択が行われるかもしれません。

（＊現在デキサメタゾン抑制試験はうつ病への保険適応がありませんので、実際うつ病の鑑別のために行うことは難しいと思われます。）

脳由来神経栄養因子

もう１つ期待されている検査法は、脳由来神経栄養因子です。

抗うつ薬と電気けいれん療法がともに海馬で脳由来神経栄養因子を増やすことが知られており、うつ病の方の血液検査で脳由来神経栄養因子の低下が報告され、注目されています。

成人の血中の脳由来神経栄養因子値がどれだけ脳を反映しているかは不明であるが、うつ病における血中の脳由来神経栄養因子の低下を示しており、検査法として応用が期待されています。

うつ病の病態仮説。なぜうつ病になるのか

うつ病の病態仮説として有力なのが、モノアミン仮説と、神経可塑性仮説の2つです。

１）モノアミン仮説

モノアミンとはドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、セロトニン、ヒスタミンなどの神経伝達物質の総称です。

モノアミン仮説の根拠は、抗うつ薬が、さまざまなメカニズムを介してセロトニン、ノルアドレナリンの神経伝達を増加させ、抗うつ効果を示すことにあります。三環系抗うつ薬は前頭葉でのドパミンを増加させます。

モノアミン仮説とカテコールアミン（ノルアドレナリン、ドパミン）

カテコールアミン（ノルアドレナリン、ドパミン）がどのように病因に関係しているかについては、未知な点が多いのですが、高齢者の死後脳の病理学的研究から、高齢者のうつ病の一部は、カテコールアミン神経核が変性する可能性、すなわち神経変性疾患である可能性が指摘されています。

神経の変性が海馬などの認知機能にかかわる部分に生じれば認知症となる一方、青斑核や中脳腹側被蓋に変性が生じれば、うつ病になると考えられます。

モノアミン仮説とトリプトファン、セロトニン

うつ病の原因にセロトニンが関係していることを示す最大の根拠は、うつ病既往がある人に、トリプトファン欠乏状態を引き起こすと、うつ状態が再燃するためです。

トリプトファン欠乏によって、脳内でセロトニンが欠乏します。トリプトファン欠乏は、長期的な報酬の期待ができなくなります。結果、衝動性が高まったり、悲観的な思考しかできない等の症状につながると考えられます。

但し、トリプトファン欠乏は健康な人にはうつ状態を引き起こすわけではなく、抗うつ薬によりセロトニン量を正常化しても、効果が出てくるのに1週間前後必要になることから、セロトニンの増減だけがうつ病の原因であるとは考えにくいのです。

２）神経可塑性仮説

もう一つの仮説が、神経可塑性仮説です。

抗うつ薬の長期投与で脳由来神経栄養因子が増加することと、ストレスで神経新生が抑制されるという報告から、うつ病では神経における構造の可塑的変化が起きており、抗うつ薬はモノアミン増加を介して脳由来神経栄養因子を増やし、結果的に構造の可塑性を回復させるのではないかという仮説です。

まとめ

うつ病などの精神疾患に限らず、人の病気には、腫瘍、炎症、変性といったように、臓器は別でもその病態にはある程度の共通性があります。

うつ病において、神経が変性するという変化については、上記でも紹介しましたが、最近は末梢血液でのサイトカインの増加の所見などから、炎症が影響しているという仮説も広がっています。

このように、まだ完全解明されていない部分は多いのですが、うつ病を単一疾患として認識するのではなく、さまざまな原因による脳の病態に伴って生じうる症候群であるととらえ、それぞれの病態に合わせた治療を選択することが大切です。

レクサプロ®とはどんなお薬か

その前にお薬の一般名と商品名について説明します。

お薬の一般名と商品名

一般名とはそのお薬の化学構造式を由来に命名された名前で、英語表記で世界共通で通用するお薬の名称です。

（厳密には、世界共通のWHOに登録された国際一般名（INN：International Nonproprietary Name）と日本だけで使用されている医薬品名称調査会承認名（JAN：Japanese Accepted Name）がありますが、大まかな理解で大丈夫でしょう。）

今回の場合はエスシタロプラムが一般名になります。

商品名とはそのお薬の効果のイメージ等から製薬会社がつけた名前になります。

レクサプロ®について

レクサプロ®の海外での使用、適応

さて、そのレクサプロ®ですが、デンマークで開発されたSSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）で、２００１年にスウェーデンでうつ病、パニック障害の適応を得て以来、広く世界各国で承認されてきたお薬です。

日本では２０１０年に発売され、日本における適応は「うつ病・うつ状態」と、２０１５年からは「社会不安障害」が追加承認されています。海外ではパニック障害や全般性不安障害など、不安を主体とした病態への適応を取得しており、不安症状やうつ状態に効果がみられます。

「うつ」と「不安」について

では、うつ状態や不安に効果のあるお薬ですが、もっと詳しく見ていきましょう。

うつ病に不安症は効率に併存します。つまり、うつ病とパニック障害や、社交不安障害や全般性不安障害、強迫性障害が同時に存在することがしばしばみられるということです。うつ病の人の症状に不安という症状は８割以上出現するといわれています。

経過としてうつ病になって不安がでてくるより、不安が先行してうつ病になる人が多いようです。

また、うつ病は治療によって改善する症状にだいたいの順番があります。

まずは不安やイライラが改善し、その後意欲が回復していきます。

レクサプロ®を含むSSRIの効果

SSRI（セロトニン取り込み阻害薬）の不安と抑うつに対する効果につて説明します。

実際のところすべての作用機序が解明されているわけではありません。

情動記憶処理の中枢である、脳の偏桃体核においてセロトニンは情動記憶を減弱させ、ノルアドレナリンは強化します。よってSSRIはセロトニン伝達を促進し、情動記憶を抑制します。

もっと簡単にいうと、SSRIは不安・恐怖を抑える作用があるということです。

レクサプロは他に発売されているフルボキサミン（ルボックス、デプロメール）、パロキセチン（パキシル）、セルトラリン（ジェイゾロフト）より２～３倍、セロトニン再取り込み阻害の選択性が強いといわれています。

つまり、不安や恐怖を抑える力が他の薬剤より強く発揮できる可能性があります。

不安や恐怖、病気でいえばパニック障害、社会不安障害、全般性不安障害に対しては現在はSSRIが第一選択とされます。

レクサプロ®を含むSSRIと安定剤（抗不安薬）の違い、使い分け

不安や恐怖に対しては安定剤というイメージがあるかもしれませんが、安定剤と言われるお薬、ベンゾジアゼピン受容体作動薬は、GABA_A受容体に結合し、その感受性を高め、GABAの作用を増強させ、神経の興奮を抑制します。つまり、情動を引き起こす偏桃体に直接作用し、不安や恐怖を軽減します。

すみやかに作用し、すぐれた不安効果があるのは事実ですが、長期の使用による耐性や依存形成、高用量の使用による筋弛緩などの副作用を考えなければいけません。

そのため、ベンゾジアゼピン系の安定剤はSSRIの効果発現までのつなぎの期間、短期的に使用するか、一時的な症状の波に使用するようにした方がいいでしょう。

SSRIの種類

現在、うつ病や不安障害（パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、全般性不安障害など）における、薬物治療の第一選択はSSRIとなっています。日本で使用できるSSRIは、エスシタロプラム、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチンの４種類です。

同じSSRIでも、作用や副作用の個性に違いがあります。値段も少しずつ違います。

例えば

エスシタロプラムは最もセロトニントランスポーターに選択的な純粋なSSRIです。

フルボキサミンはσ１（シグマ１）受容体に結合する作用があります。

セルトラリンはドパミントランスポーター阻害作用に加えて、σ１受容体に結合する作用を持っています。

パロキセチンはノルアドレナリントランスポーター阻害作用や抗コリン作用があります。

それぞれのSSRIの特性を把握している医師に、自分にとって最も効果と忍容性（副作用が少なく、飲み続けられるかどうか）の優れた相性の良いものを処方してもらえるかが大切になります。

SSRIの中でのレクサプロ®/エスシタロプラムを使うメリットは

1)他のSSRIと比較しても、強いセロトニン選択阻害作用を有する（効果・作用をしっかり発揮できうる）

2)半減期（薬成分の血中濃度が半減するまでの時間）が約24~55時間と長く、1日1回の内服で安定した効果が望める。

3)内科的な他のお薬と併用しても相互作用がでにくい。

4)お薬をやめる時の離脱症状がでにくいと思われる。

レクサプロ®/エスシタロプラムを使用するときの注意点

内服初期に出現しやすい吐き気を予防するために、内服開始は5㎎（10㎎の半錠）からがオススメ。

心臓の持病（不整脈等）がある時は主治医に伝えておきましょう。

 

＜自分の落ち込み度合いを評価する。＞【認知療法②】

まずは認知療法の第一歩として、自分の落ち込みの評価を行いましょう。

とその前に、ここで大切なことですが、認知療法が適している場合と、そうでない場合があります。

認知療法はある程度、思考する力が保てている必要があります。

強い思い込みやそれに近い思考がある場合は、適していない状態があります。

まずはあなたの今の落ち込み度を点数化しましょう。

落ち込みを簡易的に評価するテストとしてCES－Dというものがあります。CES-Dの項目で、落ち込みを点数化してみましょう。

右の固定ページのCES-Dからも行けますが、下のリンクからも行けます。

http://lala-mentalclinic.com/ces-d/

お疲れ様でした。いかがでしたか。

CES－Dの結果が30点以下の方は、すぐに認知療法を開始されるのがいいでしょう。しかし、31点以上である場合はまずは心療内科、精神科、メンタルクリニックに受診される方がいいです。31点以上だと、症状のため、認知療法に取り組むことが困難な状態が予想されるからです。

ここで、うつ状態、うつ病の症状について、ごく簡単な説明をさせていただきます。

うつ状態、うつ病の症状

憂うつな気分、「今後何の楽しみもない」「何をやってもうまくいかない」というような悲観的な考えしか浮かばず、今までは楽しめていたものが楽しめなくなります。

自分が悪いような、周囲に迷惑をかけているような、申し訳なく、自分を責めたり、恨む気持ち。何か罰を受けているような気持ちがでてきます。

他の人より、自分が劣っている、存在している意味がないように感じ、

死にたくなる気持ちや、なぜか涙がでてくる、イライラすることが多くなる等もみられます。人と会いたくなく、笑えない、集中できず、ものごとを決められない、すぐに疲れる、眠れない、食欲がなく、体重が減ってきた、性的関心がなくなったといったような症状が、いくつかもしくは多くみられることがあります。

これらはうつ状態、うつ病で出てくる症状です。

また、うつ状態がひどくなると、貯金があるのに「明日食べるお金もない」、検査で何の異常もないのに、「重大な病気にかかっているに違いない、もうすぐ死ぬ」、何の犯罪も犯していないのに「重罪を犯しており、逮捕され、罰せられるに違いない」、職場で評価されているのに「俺は何の価値もない、生きている意味がない、迷惑をかけている」というような、事実とは異なる思い込みが、修正不可能な思考がでてくることもあります。

修正不可能となった事実と異なる認知を「妄想」といいます。妄想というと統合失調症のような病気を考えられるかもしれませんが、うつ状態、うつ病で、妄想が出現することはあります。

他に、動悸、ふるえ、発汗、吐き気、頭痛、胸の締め付けられる感じが続く、喉が詰まっているような感じが続く、過呼吸になる等の体の、症状も同時に見られることがあります。

このようにうつ状態がひどい状態では、妄想が出現したり、思考力、集中力が保てず、認知療法は困難となることが多いため、すぐに受診されることをお勧めします。

では次回は自分の感情の把握、理解についてです。

＜ものごとの受けとめ方、考え方を変える！＞【認知療法①】

今回は認知療法のお話です。

認知療法は気分の改善において、驚きの効果を発揮します。

うつ状態、うつ病に対して、抗うつ薬と同等か、それ以上の効果があるという報告もあります。

認知療法とは本人が主体性をもって、「何が問題となっているか」ということと、「それためにどうすればいいかの対策」を明確化し、それぞれ個々の問題に応じた戦略をたてて、取り組んでいくという流れで行っていきます。

気の持ちようとか、そういう気合論、根性論のレベルではありません。科学的な方法で、抑うつ気分を改善し、自分の気分をコントロールするのが認知療法なのです。

認知療法の理論に基づきながらも、簡易的に取り組めるように説明していきます。

それでは認知療法を始める扉を開いてみましょう。

まず、あなたの感情を作っているのは、すべてあなたの「認知」、ものごとの受けとめ方や、考え方なのだということを理解しましょう。

認知はあなたのものごとの見方、受け止め方、反応の仕方、考え方、解釈の仕方を無意識に決めているのです。

例えば、このサイトを読んでいて

「うさんくさいし、どうせインチキまがいだろう」と思っているとします。

そうであれば、疑い、がっかり感、不信感、怒り等の感情がでていることでしょう。

あなたが、そう感じ、そのように受け取っているのであれば、それがあなたの認知ということになりまます。

それは正しいとか、間違っているという問題ではなく、あなたがそう感じているということです。

反対に、

「このサイトはなんか役に立ちそうだ。ひっとしたら自分のためになるヒントが見つかるかもしれない」と思っているとします。

すると、希望や、晴れやかな気持ち、喜び等の感情がでていることでしょう。

このように、あなたの気分は、今読んでいる文章それ自体で決まるのではなく、あなたがどう受け取り、感じ、考えているかによって決まるのです。

認知が感情を規定（決定）しているのです。

精神的な混乱や不調を引き起こす、認知の歪みに気付き、修正する方法を身につけることで、自分自身の感情をコントロールすることができます。

客観的に自分の心を考えることができれば、気分も改善してきます。

では次回は、認知療法の第一歩、自分の落ち込みの評価からです。